Что такое управление качеством (рубрикатор)

GMP (фармацевтика) для чайников

Рассказывать о стандарте GMP (надлежащая производственная практика) очень непросто. Пониманию этого стандарта мешают несколько проблем.

 Первая проблема - другие стандарты, излагающие требования к системам менеджмента качества, существуют сами по себе и являются полным набором требований к деятельности организации. В отличие от них, GMP является частью большой системы, он наполнен ссылками на другие стандарты надлежащей фармацевтической практики и привязан к различным руководствам фармацевтической деятельности.

Вторая проблема – сегодня в мире существуют несколько ведущих центров, которые осуществляют разработку, внедрение и контроль правил GMP. В дополнение к этому, каждая развитая страна имеет свою государственную организацию, контролирующую выполнение своих требований GMP. Все это вызывает путаницу в восприятии стандарта.

Третья проблема – GMP в основном состоит из общих требований (описывает результат действий), а вот интерпретация (как достичь этого результата) регламентируется большим количеством разъяснительных писем, инструкций, дополнительных руководств руководящих органов.

Ну, и напоследок - GMP это обязательный (не добровольный) набор правил, который подлежит проверке государством. Соответственно уровень контроля (по крайней мере, в развитых странах) достаточно высок.

Несмотря на эти трудности, попробуем понять, что такое GMP.

Итак, GMP (Good Manufacturing Practice) – Надлежащая Производственная практика в переводе с английского. Это набор норм, правил и указаний в отношении производства, хранения и испытания фармацевтических ингредиентов, пищи и медицинских устройств. В рамках этой статьи речь идет только о фармацевтическом GMP.

Попробуем объяснить, как GMP сочетается с остальными стандартами и руководствами.

Разработка

Как уже указывалось в начале статьи, GMP не существует в вакууме. Деятельность по созданию нового лекарства или копированию существующего (генерика) начинается с фармацевтической разработки. В развитых странах существуют руководства по правильному ведению фармацевтической разработки.  В этих руководствах описывается, как правильно вести записи, сохранять данные и  осуществлять изменения в ходе разработки. Отчеты по разработке являются частью технического досье на препарат, которое подается на регистрацию лекарственного препарата в регистрирующий орган.

Валидация

Подробные требования к валидации (постановке на производство новых препаратов и действиям во время изменений технологии и оборудования) изложены в руководствах по валидации.

 

Клинические испытания GCP (Good Clinical Practice)

Правила проведения клинических испытаний  (испытание препарата на людях) регламентируются отдельным стандартом надлежащей клинической практики GCP.

Стабильность

Отдельные руководства регламентируют проведение испытаний на стабильность препарата, в ходе которых производитель обосновывает срок годности и нормы контроля качества лекарства.

Надлежащая лабораторная практика GLP (Good laboratory practice)

Деятельность исследовательских независимых лабораторий, занимающихся фармацевтической разработкой и исследованиями, регламентируется стандартом надлежащей лабораторной практики GLP. Обратите внимание, что этот стандарт не регламентирует работу лабораторий контроля качества лекарств. Требования к таким лабораториям изложены в стандарте GMP.

Хранение и распространение

Подробные требования к хранению и дистрибуции лекарств изложены в стандартах надлежащей складской практики (GSP)  и надлежащей практики распространения / дистрибуции (GDP). Хотя эти стандарты во многих странах находятся на стадии неутвержденных проектов.

Подведем итог вышеизложенному:

Новое лекарство разрабатывается в соответствии с руководством по фармацевтической разработке, потом исследуется в исследовательской лаборатории для установления фармакокинетических и фармакодинамических свойств в соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики. Следующий этап – отработка опытной технологии в соответствии с требованиями по валидации (подтверждению годности) производственных процессов и оборудования. Потом клинические испытания на людях в соответствии с надлежащей клинической практикой GCP. Только после всего этого на сцену выходит надлежащая производственная практика GMP, дополняемая надлежащей складской практикой и надлежащей дистрибуцией.

Теперь к вопросу кто и как регламентирует GMP

Первые программы по контролю  надлежащей производственной практики появились в США. FDA – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств, с 1938 года 20 века регламентирует и контролирует всю деятельность от разработки до продажи лекарств на рынке США (так называемый пункт 21 кода федеральных законов США и представляет собой текст американского GMP). Аналогичные программы появились в Евросоюзе, Австралии, Японии, Корее, ЮАР и большинстве других развитых государств.  В Евросоюзе этим регулированием занимается EMA / EMEA – Европейское агентство лекарственных средств. Всемирная организация здравоохранения ВОЗ имеет свою версию стандарта. Для сближения требований GMP США, Япония и Евросоюз создали международную конференцию по стандартизации требований в фармацевтике – ICH. Согласованные руководства этой организации включают в себя и GMP ICH. Еще одна известная организация, занимающая GMP это PIC/S, международная система сотрудничества фармацевтических инспекций. Не стоит пугаться такого разнообразия стандартов. Все эти стандарты почти не отличаются между собой.  В России Росздравнадзор рекомендует для внедрения фармацевтическим предприятиям перевод требований GMP Евросоюза с небольшими отличиями.

Понимание требований GMP

Хотя управление качеством в фармацевтике имеет свои особенности, оно все равно остается частью цельной дисциплины, частью управления качеством. Не случайно руководство по построению фармацевтической системы качества ICH основано на принципах стандарта качества ИСО 9001:2008. Анализ технологических проблем, коррекция и предупреждение, управление документацией, работа с рекламациями - все эти методики прекрасно работают как в фармацевтике, так и в других отраслях промышленности. Поэтому знание и понимание общих методов и принципов управления качеством упрощает работу с GMP.

В отличие от других стандартов качества, в интернете существует много материалов по работе с GMP. PIC/S, ICH и FDA публикуют массу материалов в открытом доступе, объясняющих выполнение требований GMP. С учетом того, что стандарты практически похожи, эти материалы могут быть весьма полезными для понимания конкретных требований GMP (увы, все материалы в основном на английском языке). За рубежом издается масса литературы на тему GMP, которая написана бывшими инспекторами контролирующих органов. К сожалению, на русском такой литературы очень немного.

Коротко о требованиях самого стандарта GMP

Производственные процессы четко определены и контролируемы. Все критические процессы прошли валидацию, чтобы гарантировать стабильность и соответствие спецификациям.

Любые изменения в производственных процессах контролируемы и проходят оценку последствий перед осуществлением. Изменения, которые могут повлиять на качество, проходят валидацию.

Инструкции и процедуры описываются в документации ясным и недвусмысленным языком.

Работники организации проходят обучение выполнению процедур и их документированию.

Во время производства ведутся записи, вручную и автоматически, которые демонстрируют выполнение всех требуемых документацией этапов и соответствие количества и качества лекарственного препарата. Отклонения расследуются и документируются.

Документация производства (включая распространение препарата), которая позволяет отследить полную историю создания партии препарата, должна храниться в доступной форме.

Дистрибуция лекарства должна осуществляться в такой форме, которая минимизирует риски качества препарата.

На предприятии должна быть система отзыва любой партии лекарства из продажи или хранения.

Рекламации должны быть расследованы, причины рекламаций установлены, соответствующие корректирующие и предупредительные действия должны быть предприняты для предотвращения повторения проблемы.

В пояснениях к тексту стандарта я воздержался от объяснений очевидных и понятных вещей.

 

 

 

Итак, вводный абзац вкратце описывает основное требование стандарта – наличие системы обеспечения качества у производителя лекарственных препаратов. Система эта включает правила надлежащей производственной практики,  контроль качества лекарств и управление рисками качества. Обратите внимание, что вся деятельность в рамках системы должна быть документирована (отражена в документах). Также налицо требование оценивать эффективность этой работы, то есть должны быть параметры процессов, показатели, демонстрирующие, что система находится под контролем. Важное требование – участие различных подразделений организации, поставщиков и дистрибьюторов в деятельности по обеспечении качества, то есть это задача не только отдела или службы качества!

 

В пункте 1.1 дается вкратце вводная общая картина всей деятельности по обеспечению качества, говорится о том, что это набор неких процессов, которые гарантируют качество производимых и распространяемых лекарств.

Итак, должны осуществляться следующие мероприятия:

- учет требований GMP еще на этапе разработки препарата,

- все процессы по изготовлению препарата описаны, конкретные количественные требования к этим процессам изложены в документации,

- определенно, кто за что отвечает,

- нужно использовать подходящие по требованиям сырье и упаковку для производства препарата,

- нужно определить, какой контроль нужен в процессе изготовления препарата и осуществлять этот контроль, такое же требование и к валидации (проверке годности оборудования, установки нового оборудования и годности новых процессов),

- готовая продукция должна быть проверена в соответствии с заранее установленными методиками,

- нельзя продавать партию препарата, пока так называемое «уполномоченное лицо», отдельный назначенный для этой цели ответственный сотрудник (руководитель) не утвердит продажу этой препарата. Он отвечает (в том числе и юридически) за выполнение всех действий по проверке качества и годности этой партии.

- должна осуществляться проверка стабильности и сохранения свойств препарата, которая подтверждает сохранение свойств в течение всего срока годности, о котором заявил производитель,

- на предприятии должны проводиться внутренние проверки системы качества.

 

 

В пункте 1.2 GMP говорится, что суть GMP - это обеспечить производство препарата в соответствии с требованиями, установленными при разработке этого препарата и в соответствии с требованиями органа, регистрирующего препарат.  Это осуществляется как контролем качества препарата, так и контролем процесса его производства. Пункт описывает коротко основные требования стандарта:

- нужно знать и контролировать свои  производственные процессы, периодически их анализировать  и иметь доказательства того, что эти процессы обеспечивают получение препаратов с качеством, соответствующим спецификациям на препарат.

- все важные этапы производства препарата должны пройти валидацию (проверку того, что эти этапы обеспечивают заранее ожидаемые результаты).

- перечисляются основные компоненты GMP: это квалифицированный персонал, надлежащее оборудование и уход за ним, соответствующая требованиям упаковка, инструкции и методики, правильная транспортировка и хранение.

- инструкции должны быть ясными и конкретными.

- персонал должен знать эти инструкции (проходить обучение и инструктаж).

- каждый этап производственного процесса должен регистрироваться вручную или приборами;  результаты регистрации / измерения этих этапов доказывают, что все необходимые действия, запланированные в документации на технологический процесс, выполнены; качество и количество полученной продукции соответствует запланированному; все существенные отклонения регистрируются и расследуются.

- необходимо сохранять понятные записи с данными о производстве (протоколы производства) в доступной форме.

- контроль качества должен осуществляться в том числе и во время дистрибуции.

- должна быть система, позволяющая оперативно отозвать партию проблемного препарата из продажи и /или дистрибуции.

- должна быть система установления причин и предотвращения проблем качества препаратов.

 

 

 

Пункт 1.3 описывает требования к контролю качества. Этот процесс обеспечивает данные о соответствии партии промежуточной и/или готовой продукции требованиям нормативной / технологической документации. Мы не можем продавать партию лекарств, пока не получим данных об их годности приемо-сдаточным требованиям.

Простые и очевидные требования говорят нам, что у производителя препарата должен быть в наличии  адекватный персонал контроля качества, необходимое оборудование контроля качества и соответствующие методики контроля.

Важный нюанс – отбор проб для контроля качества является частью процесса контроля качества, так что методики отбора проб, сами пробы и средства отбора и хранения находятся в зоне ответственности отдела контроля качества.

Годность методик контроля качества должна быть доказана (то есть требуется валидация методик контроля качества).

Как и в случае процесса производства, весь процесс контроля качества каждой партии должен быть подтвержден документально (протоколы отбора проб, проведения испытаний и т.д.).

Опять основной принцип обеспечения качества – любое существенное отклонение должно быть расследовано.

В результате всех действий контроля качества партии мы должны доказать, что

- в партии проверенного препарата полное соответствие качества и количества ингредиентов

- она соответствует требованиям к чистоте

- она правильно упакована и маркирована.

Недостаточно просто зарегистрировать данные контроля качества, необходимо сверить эти данные с нормами производственных процессов и требованиями качества  к промежуточной и готовой продукции. Понятно, что результаты сверки должны быть документированы.

Весь процесс контроля качества заканчивается только после проверки и подписи уполномоченного лица (руководитель /специалист, обладающий всей полнотой ответственности за принятие решения о годности партии препарата).

Должны сохраняться арбитражные пробы (контрольные образцы) сырья и готовой продукции, которые позволяют провести проверку качества  в случае проблемы. Обратите внимание на то, что хранить эти пробы надо в оригинальной упаковке.

 

 

 

- Пункт 1.4 требует от производителя осуществлять обзор качества продукции. По сути, мы каждый год подводим итог всей работы по качеству для конкретного препарата – осуществляем ежегодный анализ. Для этого анализа необходимо просмотреть данные по всем факторам, влияющим на качество конечной готовой продукции, то есть проверить статистику по:

- сырью

- точкам контроля качества в процессе и в ходе анализа готовой продукции

- партиям,  забракованным в ходе контроля качества, и результатам расследования причин их браковки; правильности коррекции и предупреждения по этим партиям

- значительным отклонениям от требований производственных процессов и результатам расследования причин этих отклонений; правильности коррекции и предупреждения по этим отклонениям

- изменениям в производстве и контроле качества и их влиянию на качество продукции, в том числе и тем изменениям, о которых мы сообщали регистратору

- изменениям и отклонениям в данных по стабильности препарата (образцы,  хранимые в оригинальной упаковке, по свойствам которых мы следим за сроком годности и сохранением свойств препарата)

- рекламациям, отзывам, возвратам и расследованию причин всех этих событий; правильности корректирующих и предупредительных действий по этим событиям.

 Отдельно подчеркивается необходимость проверить выполнение и оценить эффективность корректирующих мероприятий на производстве, намеченных и выполненных в течение года, предшествующего обзору качества.

 Отдельное требование к проверке запланированных действий по изменениям в ходе регистрации.

Также требуется проверить состояние квалификации оборудования и технических систем (статус квалификации).

Требуется проверить выполнение контрактных обязательств, относящихся к качеству сырья и упаковки.

Коротко о всей этой работе можно сказать так – надо просмотреть все данные о качестве; проверить, что были установлены причины проблем с качеством, осуществлена коррекция и предупреждение проблем в будущем.

Результаты такой проверки (ежегодного обзора) надо зафиксировать в форме утвержденного руководством компании отчета. Должна быть документированная методика, в соответствии с которой осуществляется обзор. Разумеется, в наличии должны быть документированные методики по осуществлению коррекции и предупреждения.

 

Пункты 1.5 и 1.6 говорят об управлении риском качества. Коротко можно объяснить эти требования так:

группа специалистов и сотрудников различных подразделений (производство, разработка, контроль и обеспечение качества, валидация и т.п.) совместно анализирует возможные проблемы в различных производственных процессах и / или работе оборудования. С помощью специальных методик анализа риска оценивается вероятность проблемы, её последствия на качество продукции и возможность исправить проблему. Все эти действия фиксируются в виде отчетов и осуществляются периодически.

 

Во втором разделе стандарта мы видим требования к персоналу. В самом начале раздела нам говорят, что на предприятии должно быть достаточно квалифицированных сотрудников, на каждого из них должна быть должностная инструкция с описанием ответственности сотрудника. Сотрудник должен знать свою ответственность, должен знать правила GMP, которые касаются его работы, включая правила гигиены, должен проходить начальное и периодическое обучение своим обязанностям.

 

В этих двух пунктах нам говорят, что должно быть достаточно квалифицированных сотрудников. Должна быть организационная схема, показывающая четкое деление обязанностей и полномочий.

 

 

В пункте 2.3 нам перечисляют основных руководителей, деятельность которых влияет на качество.

Это руководитель производства, руководитель отдела контроля качества и уполномоченное лицо. Мы видим четкое требование к разделению отдела качества и производства. Отдел качества не может подчиняться производству. В пунктах 2.5 и 2.6 мы увидим, как делится ответственность между производством и отделом контроля качества.

В пункте 2.4 идет описание служебных обязанностей уполномоченного лица.  Этот человек, по сути, отвечает за все действия, гарантирующие качество и безопасность препарата. Он последний проверяет и утверждает выпуск партии препарата на рынок. Его подпись является решающей в выпуске партии. Ну, и напоследок – наличие этого сотрудника является обязательным требованием к любой фармацевтической компании.

 

Пункт 2.5 перечисляет обязанности руководителя производства. Первые два требования очевидны, а вот следующий пункт говорит о том, что, прежде всего, производство отвечает за состояние и правильность своих документов, а уж потом - служба качества.

Руководитель производства отвечает за состояние оборудования и помещений, он также отвечает за валидацию для этого оборудования, помещений и процессов.

Ответственность за обучение и подготовку персонала снова ложится на руководителя производства.

 

 

 В пункте 2.6 мы видим, что руководитель отдела контроля качества обладает основной полнотой ответственности и правом оценивать годность материалов, методик, упаковки, промежуточной и готовой продукции. Он также оценивает правильность действий по наработке партии готовой и промежуточной продукции. Он отвечает за «свою» валидацию (методики испытаний) и обучение своих сотрудников.

В пункте 2.7 перечисляются совместные действия производства и отдела контроля качества. На практике обычно оба руководителя подписывают документы, относящиеся к процессам, перечисленным в этом пункте стандарта. Обратите внимание на тот факт, что часть перечисленной деятельности относится не к более узкому понятию контроля качества (который в основном занимается оценкой), а к более широкому понятию обеспечения качества (предупреждение). То есть отдел контроля качества (испытания и контроль правильности  процессов производства) обычно является частью службы качества (расследования, поставщики, внутренние проверки, документация и т.п.).

 

 

GMP уделяет много внимания процессу обучения. Сотрудники, которые могут повлиять на качество, должны проходить обучение и инструктаж. Стандарт перечисляет зоны производства и контроля качества, от себя могу добавить - склады, зоны промежуточного хранения. В общем, все те, кто постоянно или периодически вступают в контакт с продукцией, сырьем, оборудованием, которое его производит и помещениями, где осуществляется хранение и производства препаратов.

Сотрудники должны знать свои непосредственные обязанности, правила гигиены и санитарии и те требования стандарта, которые имеют отношение к их обязанностям. Обратите внимание на требование: помимо начального обучения, при приеме на работу проводить периодическое (на практике это осуществляется ежегодно).

Еще одно важное требование – оценивать результативность обучения. Самые простые методы для этого – проводить экзамен по результатам обучения. Статистика проблем с качеством должна подтверждать результативность обучения (скажем, сколько нарушений правил GMP было обнаружено после проведения обучения?).

 

 

Пункты 2.13 – 2.20 достаточно просты и понятны. Отдельная папка должна содержать всю документацию, касающуюся гигиены и санитарии. Все сотрудники, входящие в зоны производства, хранения и контроля качества, должны проходить обучение и проверку знаний требований гигиены и санитарии. Документация по гигиене и санитарии должна объяснять, как одеваться и как себя вести в зонах производства. Понимание требований гигиены и санитарии является частью системы обучения и проверки знаний GMP на предприятии.

 

 

Один из самых проблемных разделов GMP для многих российских фармацевтических предприятий – раздел «ПОМЕЩЕНИЯ». Обратите внимание, не производственные операции подстраивают под помещения, а помещения подстраивают под операции. Не зря квалификация (проверка годности) помещений и оборудования является важной частью процесса валидации на предприятии.

 

В пункте 3.1 говорится о том, что окружающая среда в помещениях не должна подвергать материалы или продукцию риску загрязнения. Ремонт и эксплуатация оборудования, уборка и чистка также не должны подвергать материалы или продукцию риску загрязнения. Ограниченный доступ, герметичность, правильная вентиляция, температура и освещение – вот основные факторы, гарантирующие обеспечение качества в помещениях.

 

 

 

Пункт 3.6 говорит о необходимости отдельных помещений и оборудования для сильнодействующих веществ, таких как цитотоксины и пенициллин. Использовать многоцелевое оборудование и помещения для таких веществ крайне проблематично, так как требуются очень надежные методы чистки и контроля. Обычно на практике фарм. производители таких веществ выделяют под них отдельные линии и оборудование. Проверяющие органы крайне негативно относятся к риску перекрестного загрязнения такими веществами партий «обычных» препаратов.

Пункт 3.7 требует о производителя так запланировать свое производство, чтобы движение людей, материалов и оборудования было сведено к минимуму. Движение это должно осуществляться, по возможности, из более чистых зон в направлении менее чистых (ну, скажем, вывоз использованных емкостей не должен проходить через чужую зону производства).

Пункт 3.8  требует выделения отдельных мест в производственных зонах для хранения и  чистки оборудования, материалов и инструментов. Места эти выделяются с учетом минимизации риска перекрестного загрязнения (контаминации).

Пункт 3.9 – стены, полы и потолки должны быть специально подготовлены для фарм. производства. Основные требования к ним – удобно чистить, никого риска загрязнения для материалов и продукции.

 

 

В пункте 3.10 мы снова видим требование минимизировать ненужные передвижения и действия в производственных зонах, в месте возможного контакта с продукцией и материалами. То же самое в пункте 3.11 – как можно меньше источников потенциального риска для продукции.

В пункте 3.12 описано требование к системам HVAC (аббревиатура обогрев, вентиляция и кондиционирование). Этот маленький абзац содержит в себе достаточно серьезное требование.  Логика выполнения требования следующая: «как окружающая среда влияет на качество продукции и сырья»? Ответ на этот вопрос и формирует требования к производственной среде (температуре, влажности, содержанию частиц и т.п.). Большая часть фармацевтического сырья уязвима к микробиологической опасности. Поэтому стандартные фармацевтические производственные помещения функционируют в режиме контроля температуры и влажности. Любые отклонения фиксируются и расследуются. В производственных зонах создается «положительное» давление (предотвращает проникновение частиц пыли из коридоров и зон передвижения). В любом случае, служба качества должна проверять требования к хранению и переработке материалов и упаковки и сверять с параметрами окружающей среды, в которых они будут находиться.

Пункт 3.13 требует наличия отдельной зоны для взвешивания. По сути, это отдельный участок со своим оборудованием и специально обученными людьми.

Пункт 3.14 говорит о специальных процедурах перехода между операциями с разными веществами. Это и специальные валидированные процедуры чистки для помещений и оборудования, и проверки готовой продукции на наличие загрязнений с предыдущей партии, и проверка качества уборки специальным дополнительным сотрудником.

Пункт 3.15 не зря упоминает специальное планирование расположения помещений, планирование порядка операций и контроль хранения и движения упаковки и продукции для операции упаковки. Все эти мероприятия подразумеваются и требуются, так как путаница во время упаковки - это одна из самых распространенных причин рекламаций в фармацевтике.

 

Ключевые понятия и требования пункта 3.18 - это

- упорядоченное хранение

- вместительные складские зоны

- хранение по разным категориям сырья, упаковки, промежуточной и  готовой продукции.

Также в этом  пункте есть упоминание  разных статусов материалов:

- в карантине (еще не проверен контролем качества и не допущен к использованию или продаже)

- годен (допущен)

- забракованный (не соответствует требованиям)

- возврат (требует проверки и дальнейшего решения).

Пункт 3.19 говорит о порядке, чистоте и контроле параметров окружающей среды на складе. На практике несколько приборов регистрируют температуру и влажность 24 часа в сутки. Данные этого контроля проверяются для обнаружения нарушений температурного режима. Если требуются специальные условия хранения для отдельных видов препаратов, то их нельзя хранить в обычных условиях хранения (на практике это контролируемая комнатная температура).

Пункт 3.20 - обычно на складах существуют специальные зоны для приемки и отгрузки продукции. Основная задача обеспечения качества в этих зонах – предотвратить попадание пыли, грязи, влаги, и влияние других внешних факторов на сырье и препараты. Первая операция при получении упаковок с сырьем и продукцией на склад – почистить их от пыли и грязи.

Пункт 3.21 – самый простой вариант отделения непроверенной продукции от годной - это физическое разделение (отдельные помещения). Но при таком варианте необходима четкая ясная маркировка и идентификация плюс допуск в эти зоны только разрешенному персоналу. Существуют и более сложные системы создания виртуального карантина (штрих-кодирование), но такие системы требуют валидации перед внедрением.

Пункт 3.22 – слово «обычно» в этом пункте можно смело заменять на «всегда», проверяющие инспектора крайне негативно относятся к отсутствию специальной зоны для отбора проб и доказать им, что нет угрозы перекрестного загрязнения - крайне сложно.

Пункт 3.23 – все просто, требуется отдельная зона карантина для брака и возвратов.

Пункт 3.24 – также необходима отдельная зона для токсинов, наркотиков и других сильнодействующих веществ.

Пункт 3.25 – снова повторю свое фразу о самой распространенной причине рекламации,  неправильная упаковка.

 

Хотя стандарт в пункте 3.17 разрешает выполнять отдельные процедуры контроля качества в производственных зонах, он четко требует физического отделения лабораторий контроля качества от производства. Снова требование планировать и строить лабораторию под осуществляемые в ней операции. Обратите внимание на требование отдельных мест под хранение документации и проверяемых образцов.

Пункт 3.28 надо читать так – если в документации на прибор написано, что он чувствителен к влаге, то для него требуется помещение, где нет риска повышенной влажности.

Пункт 3.29 говорит о необходимости специальных правил обращения со специфическими субстанциями. Речь идет о документации, описывающей эти правила, необходимом оборудовании и обучении персонала.

 

Мы не должны входить в туалет, душевую, мастерскую и комнату для животных прямиком из зоны производства (не забываем о контроле параметров в производственных зонах и предотвращении контаминации). Иногда во время проверок инспекторы любят проверять, как и где хранятся запчасти и инструменты в зонах производства – стандарт требует специальных мест хранения для них.

 

Требования пунктов 3.34 -3.37 выполняются путем квалификации и валидации оборудования и методов чистки. Только таким образом, с помощью протоколов и отчетов валидации (планов и отчетов проверок) мы сможем доказать, что:

- оборудование было  спроектировано, установлено и функционирует правильно

- после техобслуживания была проведена проверка правильности функционирования оборудования

- чистка оборудования и инструментов осуществляется в соответствии с проверенными и надежными методиками (валидация чистки).

 

Пункты 3.38 и 3.39 выполняются аналогично предыдущим – валидация оборудования.

Требования пунктов 3.39 и 3.40 относятся к требованиям по метрологии.

Здесь все начинается с метрологических требований производственных процессов. Сначала мы спрашиваем себя: «Что и как надо измерять, с какой точностью?». Потом наша задача использовать такие средства измерений, которые могут измерять с необходимой точностью.

Регулярная поверка и калибровка должна быть частью системы качества на предприятии. Основы метрологии  - план поверки и калибровки, протоколы поверки и калибровки, метрологический надзор со стороны метрологов (контроль обращения с измерительным оборудованием), метрологическая экспертиза методик испытаний и измерений.

Системам обеспечения (вентиляция, вода, газ, электричество) требуется визуальная идентификация и маркировка. Для  предотвращения путаницы и потенциальных ошибок статусы оборудования (чистый, ждет чистки, неисправен) должны отмечаться специальными табличками и записями в журналах оборудования.

 

 

 

Итак, все требования к сырью, промежуточной и готовой продукции должны быть документированы на бумаге, должны быть четкими, ясными и понятными. Такое же требование применяется к операциям в ходе производства, хранения и сбыта серий лекарств – на бумаге, четкие и понятные.

 

Пункты 4.2 и 4.3 излагают процесс подготовки документации. Сначала инициатор документа готовит проект документа, согласовывает его со всеми заинтересованными сторонами, а потом документ утверждается соответствующим руководителем и службой качества.

Слово «пересмотрены» говорит о том, что на предприятии должна быть система регулярной проверки и актуализации (обновления) документации. Как правило, это делается ежегодно.

Вся система управления документацией подразумевает наличие ответственных за документацию и центра документации. Контроль разработки, внедрения, актуализации и вывода документации из использования является одной из обязанностей службы качества на предприятии.

Пункт 4.6 подразумевает такое ведение рукописных записей, которое предотвращает возможность махинаций и подделок данных. Могу сказать однозначно одно – инспекторы регуляторных органов не любят непонятные и странные исправления данных, лучше не вызывать ненужных подозрений. Даже недоказанные подозрения резко снижают шансы на прохождение проверки.

 

 

Пункт 4.7 – любое исправление должно утверждаться подписью, датой и, коротко, причиной изменения. Причем надо это делать так, чтобы было понятно, что было записано до изменения (нельзя стирать данные!).

Все операции - от начала тех. процесса до его конца - должны сопровождаться записями. Мы пишем, что, сколько, как и куда сделали с продукцией и сырьем. Все эти записи сопровождаются подписями исполнителей операций. Храним все эти протоколы минимум год после истечения срока годности произведенной продукции.

Достаточно проблемный пункт 4.9 говорит нам о том, что если мы вместо бумаги используем электронные или иные системы для регистрации и обработки данных, то они должны быть валидированы и выполнять те же функции, что позволяет бумага. То есть сохраняются те же требования к сроку хранения данных, предотвращается возможность потери данных в случае технической проблемы с оборудованием, оборудование позволяет идентификацию того, кто вводил данные, предотвращается несанкционированный доступ к данным и их изменениям. В случае исправления данных система должна позволять хранение старых неисправленных данных и т.п.

 

«Соответствующим образом санкционированные и датированные спецификации» означает, что на каждый вид сырья, упаковки и готовой продукции должен быть документ с требованиями к данному материалу. Этот документ подписывается (утверждается) руководителем подразделения, которой участвует в процессе закупки или изготовления данного материала плюс руководителем отдела контроля / обеспечения качества. Ну, и как любой другой документ системы качества, он должен быть датирован. Фраза «при необходимости» в стандарте практически означает «всегда». Так что все промежуточные материалы либо имеют свои спецификации, либо (реже) требования к ним изложены в технологической документации производственного процесса.

Пункт 4.11 перечисляет стандартное содержание спецификации:

- название материала и его код, если на предприятии существует система внутреннего кодирования материалов

- если требования к материалу изложены в международной фармакопеи, то ссылку на эту фармакопею

- наименование поставщика и производителя (обратите внимание на разницу между понятием «поставщик» и «производитель», один и тот же поставщик может поставлять материал от разных производителей, для системы качества - это разные материалы!)

- пункт b требует либо наличие своей проверенной (валидация) методики либо ссылку на фармакопею.

  

 

Пункт 4.12 – те же самые требования, что и в предыдущем пункте.

Пункт 4.13 - излагает требования к спецификации на готовую продукцию, в российском варианте это фармакопейная статья предприятия.

 

 

Пункт 4.14, на мой взгляд, довольно ясен. А вот 4.15 может вызвать некоторую путаницу. В России принято описывать требования к производственному процессу одним большим документом – технологическим регламентом, который описывает пошаговое выполнение производственных операций. В принципе, вместо одного большого документа можно иметь набор небольших инструкций, более удобных для использования. Но тогда необходимо иметь общую схему процесса (карту потока) и руководство по качеству, которое коротко описывает все процессы и содержит ссылки на конкретные рабочие инструкции, которые в деталях описывают производственные операции.

Рецептура и производственные инструкции являются частью документации системы качества и подлежат ежегодной актуализации (проверке годности). Все требования по контролю, распространению и утверждению документации распространяются и на них.

 

 

 

 

Фразы «где необходимо» и «при необходимости» в этом пункте можно смело заменить на «как правило». Инструкции по упаковке практически всегда включают в себя упоминание количества препарата в упаковке и содержат образцы всех видов упаковочных материалов, применяемых при упаковке (пачка, блистер, инструкция по применению и т.п.).

Обычно перед запуском операции по упаковке служба качества или уполномоченные её работники производства проверяют готовность линии к началу упаковки (set up). Эта проверка осуществляется с помощью контрольного  листа (чек-лист). Разумеется, этот контрольный лист должен быть частью инструкции по упаковке.

Итак, инструкция по упаковке делается для каждого типа упаковки каждого препарата. В ней описаны сами упаковочные материалы, действия по подготовке упаковочной линии, действия по контролю во время и после процесса упаковки.

 

-

 

Пункт 4.17 говорит об очень важной производственной документации - протоколах производства серий препарата. Основной принцип этих документов - они основываются на рецептуре и технологических инструкциях. То есть в рецептуре и технологических инструкциях написано, из чего делать и как делать препарат. В протоколах производства серий мы пишем, из чего делали и как делали препарат. Мы, попросту говоря, подтверждаем выполнение требований рецептуры и технологических инструкций (регламента производства).

Стандарт отдельно описывает необходимость проверки готовности участка и оборудования к началу производственной операции (материалы, продукция и документация из предыдущей операции удалены, осуществлена чистка). Заметьте, что все действия должны быть подтверждены соответствующей отметкой и росписью в производственных журналах, это относится и к чистке и подготовке участка к работе.  Мы также отмечаем, сколько получили промежуточной или готовой продукции в ходе операции и сравниваем с ожидаемыми результатами.

Требования к документированию наших действий во время производства следующая – если в описании процесса в технологической инструкции появляется некое действие (операция), то выполнение этого действия должно быть отмечено в наших записях (протоколах производства).

Любое отклонение от норм и ожидаемых результатов должно быть зафиксировано в протоколах, служба качества должна провести расследование существенных отклонений и утвердить приемку продукции, в процессе наработки которой были зафиксированы отклонения.

 

 

Требования к протоколам на упаковку схожи с требованиями к протоколам на производство. В инструкциях на упаковку описывается, как упаковывать. В протоколах упаковки описано, как упаковали. Опять требование отметить в протоколе на упаковку проведение проверки готовности участка. Опять требование отмечать выполнение каждого этапа, указанного в инструкции по упаковке. Снова требование фиксировать и утверждать отклонения. Обязательно отмечать, кто, когда и как выполнил каждую операцию.

 Однако стандарт требует выполнения двух дополнительных требований в протоколе упаковки, в отличие от протокола производства.

Первое – сохранять образцы конкретных серий упаковочных материалов, которые мы использовали в ходе процесса упаковки.

Второе – конкретное требование осуществлять сверку количества выданных на упаковку и использованных в реальности упаковочных материалов (хотя материальный баланс также проверяется в ходе производства, стандарт говорит о необходимости его осуществления не очень внятно 4.17 h и 5.39).

 

Начиная с пункта 4.19, стандарт перечисляет основные процессы, которые должны быть документированы, то есть в письменных документах мы должны изложить, как выполняется определенная деятельность в организации. Часто в отрасли вместо слова «инструкция» или «стандарт организации»  применяют термин СОП (стандартная операционная процедура, с английского). Под словом СОП обычно подразумевают большую многостраничную инструкцию.

 П. 4.19 – 4.21 описывают требования к документации в ходе приемки и хранения сырья и упаковки. Все требования к сырью и упаковке имеют под собой главную цель – правильно идентифицировать (обозначить) принимаемые материалы и упаковку. Это позволит в дальнейшем проследить весь путь этих материалов от приемки до их срабатывания. Протоколы приемки являются частью системы отслеживания материалов в организации. Они являются первым звеном в цепочке протоколов. Потом идут протоколы отбора проб, протоколы контроля качества, документы изменения статуса материала и документы передачи его на производство.

Пункт 4.21 коротко говорит о карантине и маркировке. Каждая партия сырья и упаковки приходит на склад в статусе карантин. Это означает, что она не может быть использована до завершения испытаний контроля качества. После завершения проверок партия переходит в статус «годен». Материалы, не прошедшие контроль качества, переводятся в статус «не годен». Стандарт требует наличия методик, описывающих всю эту деятельность.

 

 

Инструкции по отбору проб описывают, кто и каким образом отбирает пробы для каждого вида сырья, упаковки, промежуточной и готовой продукции. Подробные требования к процессу отбора проб изложены в разделе контроля качества.

Инструкции по проведению испытаний описывают, кто и каким образом проводит испытания сырья, упаковки, промежуточной и готовой продукции.

 

Итак, в дополнение к уже перечисленному,  стандарт требует от нас следующие письменные процедуры и записи:

- инструкции по приемке, отклонению и смене статуса сырья, упаковки, промежуточной и готовой продукции;

- протоколы дистрибуции (мы должны иметь возможность отследить, кому и когда была продана конкретная серия препарата и иметь возможность оперативно её отозвать из продажи)

- инструкции по валидации производственных  процессов и соответствующие протоколы валидации

- инструкции по монтажу и калибровке оборудования (не забываем, что должны вестись  и соответствующие записи по монтажу и калибровке)

- инструкции и записи по чистке, санитарной обработке и тех. обслуживанию

- инструкции и записи по всем аспектам управления персоналом

- инструкции и записи по контролю температуры, влажности, давления и чистоте воздуха и т.п.

- инструкции и записи по контролю насекомых, грызунов и паразитов

- инструкции и записи по всем действиям с рекламациями, отзывами и возвратами (данные документы так же описывают расследование причин проблемы, коррекцию и предотвращение этой проблемы в будущем).

Пункт 4.27 говорит об особо важных единицах оборудования, для которых требуется инструкция. Могу добавить, что такая инструкция будет нужна для любого сложного оборудования и прибора.

Пункт 4.28 говорит нам, что мы должны иметь журналы для основного и важного оборудования, в которых отмечаем все действия с ним, в том числе и валидацию, техническое обслуживание, калибровку и чистку. В этих журналах мы отмечаем, в производстве каких серий и продукции мы его использовали.

 

 

В 5 пункте стандарта изложены требования к процессу производства. В начале пункта нам говорят, что мы должны производить препарат, соответствующий нашим обязательствам при регистрации.

То есть мы обязуемся производить препарат, соответствующий требованиям по качеству и в соответствии с технологическим процессом, разработанным до регистрации.

Пункт 5.1 – производством должны руководить и производство должны осуществлять обученные сотрудники, наделенные необходимыми полномочиями, обладающими нужными знаниями и опытом и знающие свою работу.

Пункт 5.2 – все перечисленные этапы подразумевают полный процесс производства от начала до конца. Весь этот процесс должен быть описан на бумаге и все действия по выполнению этого процесса должны подтверждаться записями.

Пункт 5.3 говорит о том, что любые материалы (в том числе и вспомогательные, которые напрямую не используются в изготовлении препарата) должны проходить проверку соответствия заказу. Все эти материалы должны обладать необходимой маркировкой, четко определяющей вид материала,  храниться и использоваться в чистой упаковке, не подвергающей опасности загрязнения другие материалы и продукцию.

Пункт 5.4 указывает на необходимость разбираться с любым повреждением контейнера (не забывайте, что любой производитель сырья гарантирует сохранение его свойств только при условии хранения сырья в оригинальной неповрежденной упаковке). Слово «разбираться» означает

- определить, не потеряет ли свои свойства сырье в результате повреждения контейнера

- установить причину повреждения и предотвратить такие повреждения в будущем.

 

Пункт 5.5 вводит в употребление понятие статуса для материалов, упаковки, промежуточной и готовой продукции. Любая непроверенная партия сырья, упаковки или продукции с момента своего появления в системе учета и контроля материалов в организации сразу же получает статус «карантин». Статус карантин говорит нам о том, что данная партия (серия) не может быть использована. Только после проверки службой контроля качества она может быть переведена в статус «годен» (в случае соответствия требованиям) или «не годен» (в случае не соответствия требованиям). Кроме обозначения вида статуса, слово «карантин» обозначает зону физического хранения материалов, еще не прошедших проверку. Следует отличать эту зону от продукции, не соответствующей требованиям. Для неё выделяется особая отдельная зона.

Если мы вместо самостоятельного производства закупили промежуточную продукцию, то она считается сырьем, со всеми вытекающими последствиями, то есть понятием статуса, контролем качества для сырья, отбором и хранением арбитражных проб и т.д.

Пункт 5.7 – для сохранения свойств закупаемых материалов, которые нам гарантирует производитель, мы должны хранить материалы в соответствии с условиями хранения, которые установил производитель. Хранимые материалы и упаковку надо хранить по партиям (сериям) и не перемешивать.

Пункт 5.8 говорит о необходимости вести учет материалов до и после производственных операций. Таким образом, мы сможем отследить любую потенциальную ошибку во взвешивании или во время процесса производства. Разумеется, не бывает идеального процесса, так что небольшие колебания в выходе продукции возможны, если они укладываются в нормы тех. процесса, установленные еще во время опытных партий (этапа валидации процесса).

Пункт 5.9 говорит нам, что если мы хотим избежать потенциальной ошибки с сырьем и продукцией, нам не следует одновременно (параллельно) производить разные препараты в одном помещении. Мне сложно представить себе инспектора по GMP, который бы разрешил такую деятельность без замечаний.

Пункт 5.10 требует наличия надежной упаковки и правильных условий хранения  для промежуточных материалов во время всех этапов производства.

Наличие вытяжки, положительного давления в помещениях и надлежащих правил обращения с дисперсными материалами выполняет требования пункта 5.11.

Любая ёмкость в производственных помещениях должна быть маркирована, любое вещество в ёмкостях идентифицировано (включая отходы и мусор). Таким образом, мы можем выполнить требования пункта 5.12. Не забываем отмечать чистые и грязные емкости, также важно указывать, на каком этапе обработки находится материал.

 

Пункт 5.13 – в организации должны быть утвержденные формы этикеток для обозначения статуса сырья, упаковки, промежуточной и готовой продукции. Работники должны быть ознакомлены с этими формами (знание этих форм и статусов  материалов должно проверяться в ходе экзамена на знание GMP для нового работника и периодических проверок знаний для уже работающих сотрудников). Обычно зеленым цветом обозначают принятые материалы, желтым - материалы в карантине, красным – отбракованные материалы.

5.14 – требуется обязательная валидация для зон транспортировки и оборудования для транспортировки сыпучих материалов.

5.15 – любые отклонения от технологического процесса (который описан в инструкциях и регламенте) требуют проверки и утверждения ответственным руководителем и (как правило) службой качества.

5.17 – требования к чистке и контролю состояния оборудования при производстве немедицинской продукции существенно проще. Поэтому есть шанс перепутать и ошибиться при использовании фармацевтического оборудования для немедицинской продукции. Поэтому стандарт запрещает такую практику.

 

 

Одна из самых распространенных проблем в фармацевтическом производстве - это перекрестная контаминация (загрязнение). Поэтому стандарт посвящает отдельный раздел (пункты 5.18 – 5.20) требованиям по предотвращению контаминации. Загрязнение происходит вследствие попадания остатков, пыли, паров одного материала в другой. Особенно опасны остатки сильнодействующих веществ (гормоны, цитостатики и т.п.).

Наиболее действенными мерами по предотвращению перекрестной контаминации являются:

- производство сильнодействующих материалов  в выделенных зонах и на выделенном оборудовании (зоны и оборудование используются только для целевого назначения)

- правильное планирование, производство нескольких серий одного и того же препарата в один отрезок времени (кампания). Чем меньше переходов с препарата на препарат, тем меньше риск контаминации

- герметичные помещения, вытяжка, надлежащие фильтры для циркулирующего воздуха

- правильное использование подходящей защитной одежды

- проведение валидированных методик чистки оборудования и инструментов

- соблюдение требований GMP по обозначению статуса оборудования и инструментов (этикетки «чистый», «в чистке» и т.п.)

- проверка эффективности предотвращения контаминации путем периодических испытаний на микробиологическую и химическую чистоту.

 

Валидация является отдельным и важным разделом в обеспечении качества фармацевтического производства. В переводе с английского, validation означает подтверждение годности / правильности. Очень коротко валидацию можно описать так:

Сбор письменных доказательств о том, что

- разработка производственного процесса была выполнена надлежащим образом

- производственное оборудование было установлено правильно

- оборудование функционирует правильно

- производственный процесс последовательно  и стабильно производит продукцию с надлежащим качеством

-  методы чистки обеспечивают нужную степень чистоты производственного оборудования и инструментов

- методики контроля качества продукции и сырья обеспечивают нужную степень точности и стабильности результатов

- компьютерные системы стабильно и последовательно выполняют все предназначенные требования.

Мастер-план по валидации содержит  в себе описание всей системы валидации на предприятии. Доказательства годности объекта валидации описываются в протоколе валидации.

Валидация проводится как для нового процесса, так и для любого существенного изменения в существующем процессе. Минимум раз в году принято проводить повторную валидацию для существующих процессов и систем.

 

 

Пункт 5.25 говорит нам, что сотрудники, отвечающие за закупки, должны обладать информацией о том, что нужно закупать (требования к закупаемому сырью) и у кого они закупают (полная и подробная информация о поставщике и, внимание, производителе сырья). Вид закупаемого сырья устанавливается разработчиками рецептуры. На следующем этапе служба качества проверяет качество образцов сырья и выбирает основных и альтернативных поставщиков (производителей) сырья. Выбранные поставщики (производители) утверждаются в спецификации на сырье. С этого момента только этот вид сырья может быть использован в процессе производства. В случае появления нового поставщика (производителя) следует проверить качество сырья  и стабильность  поставок и только после проверки внести изменение в документацию.

 Я не случайно пишу «производитель» в скобках возле слова «поставщик». Свойства сырья задаются на производстве производителя. Поэтому нельзя считать сырье от разных производителей и от одного поставщика одним и тем же материалом. Высока вероятность того, что оно существенно отличается по свойствам (даже если приемо-сдаточные нормы одинаковы). Так что каждый новый производитель сырья должен утверждаться службой качества.

Пункт 5.26 говорит нам, что поставщик сырья должен разбираться в поставляемом сырье и обладать информацией об условиях производства. Логика  проста – в случае возникновения любой проблемы именно поставщик будет поставлять нам информацию о том, что произошло, по какой причине и как эта проблема будет предотвращена в будущем.

Пункт 5.27 – надо проверить, не была ли повреждена упаковка в пути и действительно ли мы получили в реальности то, что заказали.

Пункт 5.28 – стандарт говорит нам о том, что серия (партия) сырья - это некоторое количество материала, обладающего одинаковыми свойствами. И если в поставке сырья разные серии, то они могут обладать разными свойствами и проверять их надо отдельно.

Пункт 5.29 перечисляет минимальную информацию, которая должна быть на этикетке для каждой упаковки сырья. Фразу «при необходимости» можно смело убирать из текста. Статус сырья обозначается практически всегда. То же самое замечание относится и к сроку годности.

Полностью компьютеризированы системы хранения подразумевают штрих-кодирование. В таком случае  перечисленные в пункте 5.29 данные не обязаны быть на этикетке, но они обязаны быть в сканируемой информации при отгрузке и приемке сырья!

 

Пункт 5.30 упоминает необходимость визуально проверять каждую упаковку сырья на соответствие сопроводительной документации. Также необходимо проверять каждую поставку на идентичность (соответствующие виды испытаний указаны в фармакопеях). Каждая упаковка, из которой брали пробы, должна быть помечена особым способом (скажем, этикетка «взята проба»).

П. 5.31 снова говорит о статусах сырья и об использовании только годного сырья (в статусе «допущен»).

Пункт 5.32 вводит требование к наличию на предприятии отдела взвешивания для сырья с отдельным помещением, отдельным оборудованием и отдельными обученными сотрудниками для операций взвешивания сырья для производства.

Пункт 5.33  требует наличия 2 сотрудников для каждой операции взвешивания, один взвешивает сырье, второй контролирует его действия. При приемке продукции на производстве  снова необходимо проверить наличие всех ингредиентов для производственной операции и росписью подтвердить получение всех компонентов и соответствие количества.

Принято готовить и отгружать ингредиенты для производства в едином комплекте, упакованные материалы, полностью готовые к производственной операции перемещаются рядом. Все они помечаются как ингредиенты для производства новой серии с указанием этапа производства. Таким образом легче проверять наличие и правильность всех компонентов.

 

 

Перед началом следующей производственной операции на участке надо:

- удалить все остатки сырья и продукции с предыдущей наработки

- удалить всю ненужную документацию

- очистить помещение и оборудование в соответствии с необходимым уровнем чистки (бывают разные степени уборки, от простой до полной, когда моют даже потолок).

- обозначить статус помещения и оборудования (очищено) визуально и в журналах

- проверить готовность помещения и оборудования (иногда это делают сами сотрудники производства, иногда служба качества принимает участие в этом процессе).

П. 5.36 подразумевает, что сотрудники должны знать, в каких условиях и сколько времени можно хранить промежуточную продукцию (нужен перечень этих условий).

П. 5.37 говорит о том, что все основные процессы должны быть проверены. Эта проверка показывает, что при соблюдении условий наработки мы стабильно и последовательно получаем на выходе продукцию с заданными свойствами.

П. 5.38 требует наличия записей о выполнении необходимых операций по контролю в ходе процесса (описанных в регламенте или производственных инструкциях). Также проверяется температура, влажность, наличие частиц и т.п. Это требует наличия системы мониторинга условий окружающей среды во время производства.

П. 5.39  как  и в любом аспекте управления качеством, каждое отклонение регистрируется, расследуется, причины его возникновения устраняются.

 

Требования к процессу приемки, проверки, хранения, идентификации и контроля упаковочных материалов в принципе такие же, как и все требования к сырью.  Даже арбитражные образцы хранятся по аналогии с хранением арбитражных проб сырья. Много внимания надо уделять предотвращению путаницы. Для этого должна быть разработана и внедрена отдельная процедура по обращению с упаковочными материалами. Она определяет, кто и как обращается с упаковочными материалами. Каждая операция с упаковочными материалами заканчивается проверкой баланса (сколько было выдано, сколько осталось, сколько забраковано). Каждая поставка упаковочного материала по сути та же серия, и требования к её использованию и хранению такие же, как и к серии сырья – нельзя перемешивать, надо обозначать статус и т.п.

5.43 Стандарт вводит отдельное требование по уничтожению просроченного или ненужного упаковочного материала. Это требование объясняется большим количеством случаев ошибочного использования вышедших из употребления упаковочных материалов вместо правильной упаковки.

 

 

Пункт 5.44 требует от нас правильно планировать работу упаковочных участков.

Необходимо снижать количество переходов с одного препарата на другой. Упаковка должна подаваться на участок непосредственно перед началом операции и не должна долго находиться на участке, ожидая своего момента использования.

 Одновременное длительное нахождение на одном участке упаковочных материалов для сходных препаратов (например, отличающихся только дозировкой активного вещества, такие препараты обычно обладают схожими цветами упаковки и одинаковыми названиями) – верный путь к ошибкам в процессе упаковки.

В любом случае, при нахождении различных упаковочных материалов на участке, все материалы должны быть очень наглядно идентифицированы -  большие складские ярлыки, надписи большими буквами на ярлыках и индивидуальных этикетках коробок с материалами.

Пункт 5.45  требует от производителя осуществлять отдельную производственную операцию – проверку готовности линии к упаковке. Эта проверка осуществляется  с помощью специального контрольного перечня (чек-листа). Проверяются удаление всех неиспользованных материалов с предыдущей операции, очистка линии в конкретных точках оборудования, удаление ненужной документации и т.п. Выполнение всех действий отмечается в контрольном перечне. Эта операция может осуществляться либо службой качества, либо уполномоченными сотрудниками производства, прошедшими обучение. Следующие ниже пункты должны быть в таком перечне.

Пункт 5.46 – чем нагляднее показаны данные упаковочной серии, тем больше вероятность отловить ошибку (перекрестная контаминация во время упаковки). Поэтому стандарт и требует указания этих данных на каждом рабочем месте во время упаковки.

Пункт 5.47 - при приемке упаковочных материалов на участок упаковки, необходимо проверять состояние, правильность и количество принимаемых материалов для планируемой упаковки. Излишне упоминать, что также проверяется статус принимаемых материалов, принимаются только материалы в статусе «допущен». Один из пунктов в контрольном перечне должен проверять выполнения этих действий.

5.48 – на каждом рабочем месте персонал должен проверять чистоту и отсутствие чужеродных включений во время и до процесса упаковки.

Пункт 5.49 – чем дольше находится упакованная продукция без этикеток в цеху, тем выше риск ошибки. Если такое пребывание неизбежно, то надо принимать специальные меры предосторожности (физическое отделение, обозначение специальными большими и яркими ярлыками поддонов и коробок, специальные надписи и т.п.).

5.50 – отдельный сотрудник службы качества или уполномоченный сотрудник производства проверяет правильность пробных первых упакованных пачек. Во время этой проверки проверяется и годность штампованных надписей. Отметка об этой проверке указывается в контрольном перечне.

5.52  - на большинстве современных упаковочных линий разрезание и наклейка этикеток осуществляется во время одной операции. Если же мы осуществляем раздельное разрезание и наклейку (две отдельные производственные операции), то уровень риска гораздо выше. Поэтому необходимо проверять правильность этикеток после и до операции наклейки, в том числе сверку баланса этикеток.

 

 

Пункты 5.52 и 5.53 также проверяются во время проверки готовности линии к упаковке.

Перечень проверки из пункта 5.54 проверяется до, во время и после завершения процесса упаковки.

Пункт 5.55 снова требует расследовать любое существенное отклонение во время работы. Служба качества должна проверить последствия отклонения, при необходимости разбраковать наработанную продукцию и занести результаты расследования в документацию.

Пункт 5.56 конкретно требует таких действий по расследования во время сверки материального баланса.

Пункт 5.57 – одна из причин путаницы и контаминации во время упаковки – использование старых упаковочных материалов с уже нанесенным номером серии для новой серии. Поэтому одно из ключевых действий по контролю качества во время упаковки – уничтожение старых упаковочных материалов с уже нанесенными данными серии и срока годности. При возврате неиспользованных упаковочных материалов необходимо проводить проверку годности силами службы качества. До проведения такой проверки все возвращенные материалы находятся в статусе «карантин».

 

После получения статуса «допущено» готовая продукция становится частью коммерческого запаса препаратов. До получения этого статуса она пребывает в статусе «карантин».

 

 

Пункт 5.61  говорит нам о том, что все несоответствующее сырье, промежуточная и готовая продукция должны храниться в изоляторе несоответствия. Любое использование, переработка и разбраковка несоответствующей (отбракованной) продукции и материалов должны быть обоснованы очень вескими доводами. Любой проверяющий будет с большим подозрением относиться к такому использованию, так как оно подразумевает высокий риск ухудшения качества продукции.

Пункт 5.63 упоминает практику смешения различных серий готовой продукции. Стандарт не зря прямо упоминает такую практику, имея в виду попытки скрыть потерю срока годности или использовать серии с ухудшенными свойствами, смешав их с хорошей продукцией. Как минимум, мы должны оправдать такую практику, показав в отдельном документированном решении, что эти действия были вызваны, скажем, коммерческими интересами.

Пункт 5.65 указывает нам на высокий риск использования продукции, возвращенной из продажи. Основная опасность её использования состоит в том факте, что мы не знаем с высокой долей уверенности, как с ней обращались вне территории предприятия (риски в хранении и транспортировке).

Даже при наличии выборочного контроля качества такой продукции и документированных свидетельств о соблюдении правил её хранения и транспортировки нам будет трудно убедить инспектора проверяющего органа в том, что решение использовать эту продукцию было правильным.

 

Шестой раздел стандарта описывает требования к контролю качества сырья, промежуточной и готовой продукции. Служба контроля качества обладает приоритетным правом определять годность сырья и продукции. Еще раз подчеркивается независимость отдела контроля качества от производства (принцип «сам себя не можешь проверять»).

В пункте 6.2 перечисляются обязанности отдела контроля качества. Эти обязанности могут выполняться самим отделом контроля качества. В другом варианте они могут выполняться службой обеспечения качества, в которую входит отдел контроля качества. Структура такой службы может отличаться в зависимости от особенностей предприятия.

Коротко могу сказать, что служба обеспечения качества контролирует все аспекты деятельности предприятия, влияющие на качество готовой продукции.

 

 

Пункт 6.3 – чтобы оценить качество серии готовой продукции, недостаточно только провести испытания нескольких отобранных образцов из серии готовой продукции. Полная оценка включает в себя проверку всех факторов от начала производственной цепочки (начиная с качества сырья) до её конца (наличие отклонений в процессе упаковки и соответствие образцов при окончательных испытаниях). Проверяется наличие любых отклонений, материальный баланс (соответствие веса ингредиентов) и соответствие результатов контроля качества  на всех этапах производства и хранения материалов. Только в случае полного соответствия всех требований к процессу и к продукции можно принимать серию и переводить её в статус «допущено».

Пункт 6.5 – помещения испытательных лабораторий должны соответствовать таким же требованиям, как требования к производственным помещениям. Разница лишь  в том, что при сооружении производственных помещений учитываются их влияние на качество продукции и правильность работы производственного оборудования, а при сооружении помещений испытательных лабораторий учитывается влияние окружающей среды на свойства образцов и точность испытаний лабораторного оборудования.

Пункт 6.6 – все аспекты работы испытательной лаборатории должны соответствовать задачам, стоящим перед лабораторией. Перечень необходимых испытаний диктует нам и наличие оборудования, и количество сотрудников и их квалификацию, и размеры помещений.

В случае аутсорсинга испытаний (поведение испытаний в сторонней лаборатории) отдел контроля качества организации производителя все равно остается ответственным за весь процесс контроля качества.

 

Пункт 6.7 стандарта говорит нам, что вся документация контроля качества должна также разрабатываться, согласовываться, утверждаться и храниться как и любые другие документы системы качества. Обычно документация в лаборатории это

- документы, в которых изложены требования к упаковке, сырью, промежуточной и готовой продукции

- инструкции по отбору проб

- инструкции по проведению испытаний

- записи в отчетах или аналитических журналам с данными по испытаниям (в том числе и расчеты для получения результатов испытаний)

- протоколы и планы валидации лабораторного оборудования

- другие различные документы и записи лабораторной деятельности.

Пункт 6.9 требует от нас следить за тенденциями испытаний (тренды) для материалов, свойства которых со временем, от поставки к поставке или для периодических испытаний одного и того же материала, могут деградировать.

6.10 – Недостаточно сохранять данные только в официальных протоколах испытаний. Первичные журналы, первичные расчеты, распечатки компьютеризированных приборов также должны сохраняться и быть доступными, как и протоколы испытаний.

 

 

 

Пункт 6.11 – отбор проб это отдельная процедура, описанная в специальной инструкции. Для каждого отбираемого на пробу вещества должны быть определены все параметры, требуемые стандартом. На практике для отбора проб используется стандартная упаковка, которая отвечает требованиям для наиболее требовательных веществ (так называемый «наихудший вариант) из всего перечня веществ. Количество отбираемого вещества должно быть как минимум в два раза больше, чем требуется для всех проверок. Такое же количество идет на хранение в качестве арбитражной пробы.

6.12 – Для расчета количества упаковок, из которых надо отобрать пробы, используется правило квадратного корня из числа упаковок в серии. То есть в серии из 60 упаковок отбирается 8 упаковок для взятия проб.

 

Пункт 6.15 – мы должны получить свидетельства (провести валидацию) того, что наши методы проведения испытаний последовательно обеспечивают стабильные и точные результаты. Собственная валидация проводится для самостоятельно разработанных методов испытаний. На практике большинство методов испытаний уже  описано (и прошло валидацию) в различных фармакопеях. Так что на практике мы должны следить за соответствием наших испытаний требованиям фармакопей.

Требование пункта 6.16 выполняется путем дополнительной проверки силами старшего аналитика результатов испытаний. То есть на протоколе испытаний стоят две подписи, одна подпись аналитика, вторая - проверяющего.

Пункт 6.17 описывает минимальный набор данных, которые должны содержаться в протоколе испытаний.

 

6.18 – все методики контроля в процессе производства должны быть утверждены службой качества. Все записи о результатах контроля должны храниться так же, как хранятся другие документы по качеству (обычно год после истечения срока годности серии).

6.19 – вспомогательные материалы, реактивы  и  посуда для лаборатории используются только после проверки годности в соответствии с утвержденными методиками. Как и сырье для производства, все вспомогательные материалы закупаются у утвержденных службой качества поставщиков.

Пункт 6.20 говорит о сроке годности для реактивов и о обязательном этикетировании.

Коротко говоря - все вещества в лаборатории, включая реактивы, должны быть обозначены и на них должен быть нанесен срок годности.

 

 

Начиная с пункта 6.23, стандарт излагает требования к программе стабильности для препарата. Разработчик лекарственного препарата должен доказать сохранение свойств препарата в течение всего заявленного периода годности. Для этого проводятся как ускоренные, так и нормальные программы контроля стабильности свойств. Обычно каждые три месяца образцы, хранящиеся в установленных условиях и в оригинальной упаковке (пачке), отбирают на цикл испытаний. На основе испытаний мы и подтверждаем сохранение свойств препарата в заданных границах.

В пункте 6.25 нам объясняют, что мы должны определить срок годности и подтвердить условия хранения для любой промежуточной продукции, получаемой в ходе производства. Для этого нам надо включать в программу стабильности все промежуточные материалы, появляющиеся в ходе производства.

 

Пункты 6.26 6.28 описывают требования к содержанию программы. Требования к оборудованию и документации такие же, как и в других разделах стандарта. Обычно фармацевтические компании продолжают контроль сохранения свойств стабильности даже после завершения первичных длительных испытаний, требуемых для регистрации. Иногда объем таких дальнейших испытаний уменьшается, но для этого надо обосновать, почему нет необходимости продолжать испытания в полном объеме.

 

 

На основании данных испытаний стабильности производитель препарата должен оценивать тенденции (вероятность отклонений от приемо-сдаточных норм). Для этого используются статистические методы. Для статистической надежности результатов расчета необходимо достаточное количество данных. Об этом и говорит нам пункт 6.29.

Пункт 6.30 требует от нас начинать новую программу стабильности для препарата, в случае существенных изменений в технологии производства (изменение в сырье или технологии).

Пункт 6.31 прямо указывает нам, что программа испытаний на стабильность делается не для простого бумаготворчества. Нельзя заниматься стабильностью где то на стороне, в каком-нибудь стороннем институте. Данные по испытаниям должны быть в доступности ключевых сотрудников на заводе. Результаты испытаний стабильности должны быть частью данных для ежегодного  обзора качества продукции.

6.32 – как и любое другое отклонение, отклонение, выявленное в ходе испытаний стабильности, требует проведения расследования и коррекции.

 


Раздел семь стандарта излагает требования к контрактной деятельности. Для начала на предприятии должен быть СОП (инструкция), который описывает схему взаимодействия по контракту и требования к этому процессу. Обычно речь идет о предварительном анализе требований со стороны заказчика и оценке выполняемости этих требований со стороны подрядчика.  Далее требуется наличие письменного контракта. Разумеется, никто не отменяет выполнение всех требований к продукции и процессу, которые изложены в регистрационном досье. Подрядчик встраивается в существующую систему работы предприятия, с учетом необходимости контролировать его деятельность со стороны службы качества заказчика.

 

Пункт 7.3 – Перед началом взаимодействия необходимо провести аудит системы качества подрядчика (в случае субподряда на производство – проверяется система качества и производство исполнителя, в случае аутсорсинга лабораторных  испытаний – система качества лаборатории). Для проведения такого аудита (проверки) нужен полный доступ к документации и помещениям исполнителя. Разумеется, все это необходимо прописывать в контрактах.

Ответственность за качество, прежде всего, лежит на заказчике. Если произошла рекламация – отвечает все равно заказчик, потом уже разбор и установление причин с помощью подрядчика.

 

 

В пунктах 7.6 -7.9 изложены очевидные требования к исполнителю. Разумеется, он должен обладать персоналом, помещениями и оборудованием для выполнения работ. Разумеется, нужно сохранять конфиденциальность. Ну, а уж про сохранение качества - и говорить  нечего.

 

Итак, у нас есть контракт, подписанный после оценки требований к исполнителю и оценке возможности исполнителя выполнить контракт. В контракте подробно изложены конкретные задачи, стоящие перед исполнителем. Он также описывает, как делится работа (какую часть процесса выполняет подрядчик). Подробно описывается, кто, за что и как отвечает, как осуществляется коммуникация и взаимодействие, какие совместные действия предпринимаются в случае возникновения проблем. Разумеется, требуется координация и в области документации. Надо прописать, какие документы разрабатываются, какие записи заполняются и как хранятся.

С момента подписания контракта исполнитель становится ответственным за соблюдение требований к фармацевтическим предприятиям со стороны закона.

 

 

Раздел 8 стандарта описывает требования к рекламациям и отзыву препаратов с рынка.

На предприятии обязательно должна быть система расследования рекламаций. Все необходимые действия по ведению процесса расследования должны быть описаны в отдельном СОПе (инструкции) по рекламационной деятельности.

Такое же требование существует и к наличию инструкции и процесса по отзыву лекарств с рынка. В инструкции описано, кто и как действует в случае возникновения проблемы, требующей отзыва серии препарата с рынка. Обратите внимание на пункт е) – требуется отозвать серию с рынка, даже если нет прямых свидетельств о несоответствии качественного или количественного состава препарата. Достаточно подозрения  в случае очевидного нарушения требований технологического процесса в ходе производства.

 

 

Пункт 8.1 – обычно служба качества на фарм. предприятии занимается разбором претензий (рекламационной деятельностью). Ответственные работники службы проводят служебные расследования. Если начальник службы качества не является уполномоченным лицом, то каждый акт (отчет) служебного расследования рекламации утверждается подписью начальника службы качества и уполномоченным лицом.

В наличии должна быть документированная процедура по проведению расследований рекламаций. Каждая рекламация регистрируется в базе данных по рекламациям, на основании факта её регистрации проводится служебное расследование, все данные и действия фиксируются в акте. Там же фиксируются все действия по коррекции проблемы и предупреждении этой проблемы в будущем. Обычно в таких расследованиях принимают участие представители других подразделений, помимо службы качества. То есть, расследование проводится с помощью сотрудников затронутых проблемой подразделений, возглавляемых службой качества. Периодически (например, ежеквартально) необходимо анализировать всю базу данных по рекламациям с целью выявления общих тенденций, повторяемости проблем и т.п.

 

Отзыв – это очень важная процедура, которая должна проводиться в случае обнаружения или подозрения на наличие дефекта в препарате на рынке.

Во-первых, эта процедура должна быть документированной (наличие инструкции, СОПа).

Во-вторых, в процедуре должны быть четко прописаны ответственность и действия сотрудников по оперативной организации отзыва проблемных серий из каналов продажи и дистрибуции.

В-третьих, должен быть организован доступ к базе данных по продажам и контактам контрагентов для ответственного за отзывы (обычно это уполномоченное лицо или начальник службы качества).

Все действия по отзывам протоколируются в акте (отчете) служебного расследования с анализом последствий, установлением причин проблемы, коррекцией и предупреждением.

 

 

На предприятии должна осуществляться программа по проведению регулярных внутренних проверок (аудитов). Эти проверки должны охватывать за год все основные процессы предприятия, влияющие на качество (лаборатории, производство, склады, продажи и дистрибуция, поставщики, рекламации, разработка и валидация и т.д.).

На основании ежегодного плана самоинспекции, обученные сотрудники, независимые от проверяемого подразделения, проводят проверку. В ходе проверки проверяется соответствие требованиям GMP и соответствие требованиям документации предприятия (то есть как то, что ты написал, соответствует тому, что ты в реальности делал).

Все результаты проверки заносятся в отчет самоинспекции, в отчете указываются корректирующие и предупредительные действия, которые должны быть осуществлены, назначаются ответственные за выполнение мероприятий и сроки их выполнения.